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技術專欄

簡述鐵死亡與慢性病鐵代謝調控機制

供稿：科鹿生物

發布時間：2022-05-23

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鐵是人體必需的微量元素，不僅參與血紅素合成，而且作為一些關鍵酶的輔基在多種生理代謝中發揮重要功能。鐵缺乏可引發缺鐵性貧血。人類遺傳性血色病是一類由基因突變引起的鐵過載疾病，導致多個器官中鐵積累，皮膚色素沉積及多種器官的病變，如2型糖尿病、肝纖維化等。超過85% 血色病患者攜帶遺傳性血色素沉著病蛋白（hemochromatosis protein，HFE）突變基因, 少數患者攜帶鐵調素(hepcidin，HAMP)、鐵調素調節蛋白(hemojuvelin,HJV)、鐵外排蛋白(ferroportin 1,FPN)或轉鐵蛋白受體(transferrinreceptor,TFR)2突變基因，近期有報道成纖維細胞生長因子６基因突變引發血色病及影響鐵穩態代謝。鐵過載可增加腫瘤、糖尿病、神經退行性變性疾病和心血管疾病等發病風險，還可引起一種鐵依賴的新型細胞死亡方式---鐵死亡。此文章作者團隊（王福俤教授）在2017年和2019年先后發現鐵穩態失衡可誘發鐵死亡介導的肝臟及心臟器官損傷。鐵穩態失衡導致的疾病不僅是營養學問題，更是醫學問題，研究鐵穩態代謝的調控機制有望為治療相關疾病提供依據。

機體主要由鐵的吸收、利用、儲存及循環等環節精密協作，通過調節腸內鐵的吸收和網狀內皮系統細胞中鐵的循環，嚴格維持系統內鐵穩態。鐵穩態的維持是一個復雜而精密的體系和過程，涉及多個環節、多種蛋白(基因)。細胞鐵穩態代謝主要受鐵調節蛋白（iron regulatory protein，IRP）鐵反應元件的調控，其中ＩＲＰ可調節鐵的吸收、轉運和儲存相關蛋白的表達，如TFR1、二價金屬離子轉運蛋白（divalent metal transport 1，DMT1）和鐵蛋白等,見圖1。機體系統鐵代謝主要受HAMP-FPN的調控，其中HAMP是組織中鐵攝取和釋放的關鍵調節劑，是全身鐵穩態的控制中心。鐵過載時，HAMP能與靶細胞膜上的FPN結合，并在溶酶體中使FPN內化和降解，從而抑制腸細胞對鐵的吸收以及巨噬細胞或肝細胞向血清中釋放鐵調節鐵的吸收和分布。在分子水平上，HAMP受骨形態生成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）/HJV/SMAD信號通路的調節。HJV是BMP的共受體；通過增強BMP表達，刺激SMAD信號通路，促進HAMP的表達。BMP刺激HAMP表達這一過程也受HFE蛋白的調控。在高鐵環境中,轉鐵蛋白競爭性奪取與HFE結合的TFR1，導致HFE與TFR1分離，而與TFR2結合，從而激活SMAD信號通路，誘導HAMP的表達。膜型絲氨酸蛋白酶２（matriptase-2，又稱TMPRSS6）通過剪切HJV負反饋抑制HAMP的表達。HAMP調控信號轉導通路中任何基因異常都將影響HAMP的表達，引起機體出現鐵代謝紊亂相關疾病。近年來，隨著鐵代謝機制研究的不斷深入，越來越多的研究成果顯示表觀遺傳在鐵穩態代謝中發揮的重要作用。

2.鐵穩態代謝與組蛋白修飾調控

3.鐵穩態代謝與微RNA調控

4.鐵死亡與慢性病相關

慢性疾病是指非傳染性、病程長且病情遷延不愈的疾病，主要包括心腦血管疾病、腫瘤、糖尿病及慢性呼吸道疾病等。據WHO統計，2016年全球有大約4100萬人死于慢性疾病，占死亡總數的71%。中國疾病預防控制中心最新統計結果顯示，2017年由于慢性疾病導致的死亡人數占總死亡人數的88%。慢性疾病的發生發展不僅病理機制復雜，而且受遺傳、環境及生活方式等諸多因素的影響。長期以來，人們對慢性疾病發病的分子機制缺乏清晰的認識，并且缺少有效的治療藥物。2012年，一種新型細胞死亡方式——鐵死亡的發現，為研究慢性疾病的發生發展及其防治提供了新視角。

鐵死亡是一種鐵依賴的非調往形式的細胞死亡方式，在形態學、遺傳學、代謝學和分子生物學等方面均不同于凋亡、焦亡或壞死等細胞死亡方式，其主要特征是脂質過氧化物和活性氧過量積累。因此，鐵代謝和脂質過氧化在鐵死亡通路中發揮重要調控作用，其可能的分子機制見下圖。

鐵代謝和脂代謝途徑通過誘發脂質過氧化最終導致鐵死亡，而谷胱甘肽過氧化物酶和鐵死亡抑制因子1(FSP1)等通過抑制脂質過氧化而抑制鐵死亡。FTH1:鐵蛋白重鏈；FTL:鐵蛋白輕鏈；GSH：還原型谷胱甘肽；GSSH：氧化型谷胱甘肽；HMOX1:血紅素加氧酶1；NADP+:氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；NADPH:還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；NRF2:核因子E2相關因子2；SLC7A11:溶質載體家族7成員11；system Xc-：谷氨酸/胱氨酸反向轉運體；IREB2:鐵反應元件結合蛋白2。

隨著研究的不斷深入，人們發現鐵死亡在重大慢性疾病的發生發展中發揮重要作用。以下鐵死亡在腫瘤、神經退行性疾病及心腦血管疾病中的最新研究進展。

SLC7A11：溶質載體家族7成員11；Rb：成視網膜細胞瘤；MT1:金屬硫蛋白1.

GPX4:谷胱甘肽過氧化物酶4；GSTM2：谷胱甘肽S-轉移酶Mu2.

鐵死亡與心腦血管疾病

5.ELK Biotechnology 提供部分鐵死亡相關產品

貨號	名稱
ELK7846	谷胱甘肽(GSH)ELISA KIT
ELK8234	谷氨酸(Glu)ELISA KIT
ELK5319	人溶質載體家族7成員11(SLC7A11)ELISA KIT
ELK4775	人谷胱甘肽過氧化酶4(GPX4)ELISA KIT
ELK8993	人酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4(ACSL4)ELISA KIT
ELK9575	乙酰輔酶A(AcCoA)ELISA KIT
ELK2912	人轉鐵蛋白受體(TFR)ELISA KIT
ELK1300	人轉鐵蛋白(TRF)ELISA KIT
ELK9177	人輔酶Q10(CoQ10)ELISA KIT
ELK9572	人過氧化脂質(LPO)ELISA KIT
ELK7832	丙二醛(MDA)ELISA KIT
ELK9581	4-羥基壬烯酸(4-HNE）ELISA KIT
ELK8044	8-異構前列腺素F2α(8-epi-PGF2a)ELISA KIT
BC005	活性氧（ROS）ASSAY KIT
ELK1513	γ-氨基丁酸(gABA)ELISA KIT
ELK1036	人干擾素γ(IFNg)ELISA KIT

貨號	抗體名稱	應用	反應性
ES15919	GPX4 Polyclonal Antibody	WB	H.R,M
ES3119	P53 Polyclonal AntibodyB	WBJHGpJF/ICC.EUSA	H,M,R,Mk
ES2985	NRF2 Polyclonal Antibody	WB.IHGp.IF/ICC.EUSA	H.M.R
ES5400	FERRITIN HEAVY CHAIN Polyclonal Antibody	WB,ELISA	H,M,R
ES3948	KEAPL Polyclonal Antibody	WBJHC-pJF(P),ELISA	H.M.R
ES1692	ARA70 Polyclonal Antibody	WBJHGpJF(P),ELISA	H.M.R
ES4329	CD98 Polyclonal Antibody	WB,ELISA	H,M,R
ES14450	NRAM2 Polyclonal Antibody	WB	H.M.R
ES15018	CD71/TFR Monoclonal Antibody	WB,ELISA	H
ES15593	HSP27 Monoclonal Antibody	WBJHGpJF/ICC.FCM,ELISA	H.R
ES19045	ASCL4 Polyclonal Antibody	WB	H
ES5392	5-LO Polyclonal Antibody	WB,IHC?p,IF(P),ELISA	H,M,R
ES11903	GSHB Polyclonal Antibody	WB.ELISA	H.M.R
ES1645	AMID Polyclonal Antibody	WBJHCpJF/ICCXLISA	H,M,Mk
ES9684	GCH1 Polyclonal Antibody	WB.ELISA	H.M.R
ES2034	COX-2 Polyclonal Antibody	WBJHC-pJF/ICCtELISA	H.M.R
ES17989	BIP/GRP78 Monoclonal Antibody	WBJF/ICCJP	H.M.R
ES15430	IREB2 Polyclonal Antibody	WB	H,M.R
ES5532	MOX1 Polyclonal Antibody	WB.ELISA	H,M
ES16755	EMC2 Polyclonal Antibody	WB	H.M,R
ES6568	ATP5G3 Polyclonal Antibody	IHGpJF/ICC,ELISA	H,R
ES3196	PHYDE Polyclonal Antibody	WB.IHC?p.lF/ICC,ELISA	H.M.R
ES20470	HO-1 Monoclonal Antibody(MIX-MA)	IHC-p.WB	H,M.R
ES9514	CHAC1 Polyclonal Antibody	WB,ELISA	H,M.R
ES2325	FANCD2 Rabbit pAb	Human,Mouse,Rat	WB,IHC-p,ELISA
ES11994	SQSTM1/p62 rabbit pAb	Human, Mouse,Rat	WB